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賴仞課題組牽頭揭示哺乳動物溫度感知元件TRPV1的熱失活分子機制
2019-05-14 來源:天然藥物功能蛋白質組學 作者:
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  TRPV1是哺乳動物重要的溫度感知元件,可以被40攝氏度以上的高溫激活。然而TRPV1高溫激活後會迅速發生高溫介導的失活。由于TRPV1熱失活和熱激活兩個變構過程緊密偶聯,難以有效對TRPV1熱失活的分子機制進行研究,進而無從得知其在哺乳動物生命活動中的功能。 

  爲揭示哺乳動TRPV1熱失活的分子機制及生物學意義,我們需要獲得一種僅發生熱激活而不發生熱失活的TRPV1,並以此作爲模板開展分子水平和動物水平的研究。基于物種進化分析和功能研究,我們獲得了僅發生熱激活而不發生熱失活的鴨嘴獸TRPV1。借助通道的嵌合體構建、非天然氨基酸標記、熒光共振能量轉移和變構構象模擬等技術,我們發現TRPV1發生熱失活依賴于胞內N-端和C-端相互作用,進而帶動孔區變構並關閉。而鴨嘴獸的TRPV1不具有熱失活的特性,因此不具有這一變構過程。爲探索TRPV1熱失活的生物學意義,我們構建了鴨嘴獸trpv1p-trpv1)轉基因敲入小鼠。我們發現,野生型小鼠比p-trpv1小鼠更加耐受長時程熱刺激,p-trpv1小鼠通過持續的行走來規避熱板的刺激。不僅如此,長時程的熱板刺激灼傷p-trpv1小鼠足底,但對野生型小鼠並無顯著影響。 

  該研究揭示了TRPV1通道的熱失活分子機制及其在哺乳動物進化中的重要生物學意義。該研究表明了TRPV1的熱失活對于高等哺乳動物而言是一個至關重要的高溫保護機制。鴨嘴獸作爲最原始的哺乳動物之一,其TRPV1尚未進化出高溫介導的“激活-失活”平衡機制。因此鴨嘴獸對高于25攝氏度的環境極其敏感,難以適應其分布地區較高的陸地生存環境。 

  2019514日,相關成果以“Molecular Basis for Heat Desensitization of TRPV1 Ion Channels”爲題發表于Nature Communications Nat Commun. 2019DOI: 10.1038/s41467-019-09965-6)。昆明动物所罗雷博士、王云飞博士及李博文博士为共同第一作者。727彩票官方网昆明727彩票手机app赖仞研究员、杨仕隆研究员、浙江大学杨帆教授和加州大学戴维斯分校郑劼教授为共同通讯作者。该研究得到中科院先导专项、中科院中非中心、国家自然科学基金委和云南省的支持。 


TRPV1热失活的分子机制及其对哺乳动物高温耐受的生物学意义(Nat Commun. 2019,DOI: 10.1038/s41467-019-09965-6) 


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