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整合研究發現BTN3A2基因是精神分裂症新的風險基因
2019-05-31 來源:疾病機理遺傳學與進化醫學學科組 作者:
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  精神分裂症是一種複雜的,涉及到情感行爲等多方面障礙的精神類疾病,目前影響了全球約1%的人口。精神分裂症往往會導致患者壽命損失10-20年,給患者家屬及社會造成沈重的經濟和社會負擔。來自同卵雙生的遺傳研究顯示,該疾病的遺傳力約爲80%,在所有的精神類疾病中表現出最高的遺傳性。在過去的10年中,利用全基因組關聯研究(GWAS)方法,研究者在全基因組水平鑒定到100多個與精神分裂症顯著相關的風險基因座,這極大地拓展了人們對于精神分裂症遺傳基礎的認識。然而,大部分鑒定到的遺傳風險位點位于非編碼區,具體致病基因未知。解析這些位于非編碼區的遺傳位點如何影響精神分裂症的發病,已成爲後GWAS時代亟待解決的問題。 

  前人研究表明,位于非編碼區的變異位點可能通過順式(cis-eQTL)或者反式作用(trans-eQTL),影響附近或者遠處基因的表達,進而影響疾病發生。受該觀點的啓發,我們首先利用孟德爾隨機化分析方法(summary data-based Mendelian randomization analysis, SMR)整合公共數據庫中的數據和前人已發表的數據,來尋找精神分裂症的候選風險基因。孟德爾隨機化分析的結果顯示,位于人類基因組主要組織相容性複合體(MHC)區域中BTN3A2基因rs1979位點與精神分裂症最顯著相關。連鎖關聯分析的結果表明,BTN3A2與前人報道的MHC區域中的精神分裂症風險基因C4A是兩個獨立的風險信號。利用已發表的大腦基因表達數據庫,分析發現BTN3A2基因表達在胚胎發育過程中呈增加趨勢,並在出生後達到最高水平;此外,與正常人相比,精神分裂症患者腦組織中的BTN3A2基因表達顯著升高。 

  分析發現BTN3A2是一個靈長類特有基因,提示其可能在大腦進化發育過程中發揮重要作用。因此,我們利用大鼠海馬腦片爲研究系統,在興奮性神經元中異位表達BTN3A2基因後,通過全細胞膜片鉗電生理記錄以分析對突觸傳遞活性的影響,發現BTN3A2能夠特異性的降低突觸前興奮性神經遞質的釋放,以抑制AMPA受體和NMDA受體介導的興奮性突觸後電流,但對于GABA受體介導的抑制性突觸傳遞沒有影響。進一步的細胞表面結合實驗表明,BTN3A2分子可以與突觸前Neurexin細胞黏附分子相互作用,提示其可能是通過該機制以調控神經遞質的釋放和突觸傳遞能力。該研究通過全基因組關聯研究發現的風險位點rs1979能夠增強BTN3A2基因的表達,抑制興奮性神經遞質的釋放和突觸活性,進而使得神經元中興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡被打破,從而增加了患精神分裂症的風險(圖1)。 

圖1. BTN3A2基因表達異常影響神經元興奮性和抑制性突觸傳遞活性平衡,增加精神分裂症患病風險 

  該研究首先從整合研究分析入手,鑒定到精神分裂症的新風險基因,並進一步利用功能實驗,來證實風險基因的功能。這種研究策略,爲後GWAS時代鑒定精神分裂症等複雜疾病的風險基因,提供了一種很好的範例。 

  近期,该研究以“Identification of the primate-specific gene BTN3A2 as an additional schizophrenia risk gene in the MHC loci”为题发表在EBioMedicine杂志上(https://www.ebiomedicine.com/article/S2352-3964(19)30307-X/fulltext)。姚永刚课题组的武勇博士为该論文的第一作者,盛能印研究员、罗雄剑研究员以及姚永刚研究员为该論文的通讯作者。该工作得到中国科学院脑功能联结图谱先导专项、中国科学院前沿重点研究项目和国家自然科学基金委的资助。 

 


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